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凍干工藝配制中的藥液過濾工藝介紹
更新時(shí)間：2015-11-12 點(diǎn)擊次數(shù)：2370
一般情況下，藥品需經(jīng)凍干是由于其溶液狀態(tài)下的不穩(wěn)定性，如某些半合成的青霉素、頭孢菌素都是由凍干工藝制造的。本文介紹了配制藥液的過濾除菌要求與過濾工藝的控制要點(diǎn)等。
一般情況下，藥品需經(jīng)凍干是由于其溶液狀態(tài)下的不穩(wěn)定性。很多抗生素：如某些半合成的青霉素、頭孢菌素和紅霉素、強(qiáng)力霉素、氯霉素的鹽類都是由凍干工藝制造的。可以預(yù)計(jì)在生產(chǎn)過程中這類產(chǎn)品的污染水平很低，由于它們是抗生素。而其他一類凍干劑，如氫化可的松琥珀酸鈉鹽、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉鹽及很多生物制品在溶液狀態(tài)下卻毫無抗菌作用。為盡量降低這類藥品的微生物污染程度，通常需要在藥液灌注在內(nèi)步驟容器內(nèi)之前，將溶液中含有的雜質(zhì)和細(xì)菌用過濾的方法往除。
1配制藥液的過濾除菌要求
在凍干制劑的生產(chǎn)中，利用細(xì)菌不能通過致密小孔濾材的原理，過濾除往工藝過程中使用的氣體或液體中微生物的方法。主要應(yīng)用于熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。
1.1藥液過濾器的孔徑選擇
配制好的藥液需要使用適當(dāng)孔徑的過濾器進(jìn)行過濾，以往除藥液總的雜質(zhì)和細(xì)菌。通常的藥液過濾采用兩級(jí)以上不同孔徑的過濾器串聯(lián)過濾。在實(shí)際生產(chǎn)過程中，通常采用不同孔徑的濾器對藥液分級(jí)過濾，有時(shí)還需要脫炭處理，往除熱原物質(zhì)，zui后通過一個(gè)孔徑為0.22μm的微孔過濾器對藥液過濾除菌。藥液過濾時(shí)，要特別留意確認(rèn)除菌過濾器的孔徑及其在生產(chǎn)過程中完整性，即除菌過濾器濾膜要進(jìn)行氣泡點(diǎn)試驗(yàn)，試驗(yàn)合格后使用。調(diào)配操縱前，操縱職員先對原輔料、名稱、批號(hào)、化驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行核對，檢查外觀質(zhì)量，再按處方稱取原料，然后進(jìn)行調(diào)配操縱，溶液在供充填前進(jìn)行無菌過濾，過濾完后對過濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)。當(dāng)藥液配制系統(tǒng)使用的方法是一邊過濾，一邊灌裝時(shí)，這種系統(tǒng)則應(yīng)該使用兩個(gè)除菌過濾器串聯(lián)使用，以保證即便是過濾灌裝過程中出現(xiàn)一個(gè)過濾器濾膜損壞，也不會(huì)影響濾液的無菌性。
為了從工藝中有效地往除活的微生物并獲得無菌藥液，使用過濾器的名義孔徑通常為0.22mm或更小。在某些情況下，要考慮使用雙重除菌過濾器，尤其是藥液灌裝過程中或灌裝完成前，沒有條件對過濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)的情況下。
藥品生產(chǎn)中采用的除菌濾膜孔徑一般不超過0.22μm。過濾器不得對被濾過成分有吸附作用，也不能開釋物質(zhì)，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。濾器和濾膜在使用前應(yīng)進(jìn)行潔凈處理，并用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌或作在線滅菌。更換品種和批次應(yīng)先清洗濾器，再更換濾膜。
1.2濾材
過濾器材通常有濾柱、濾膜等。濾柱系用矽藻土或垂熔玻璃等材料制成。濾膜大多是聚合物制成，種類較多，如醋酸纖維素、硝酸纖維素、丙烯酸多聚物、聚氯乙烯、尼龍等，除菌級(jí)的濾膜孔徑為0.22μm。
1.3過濾效率
過濾過程中的無菌保證程度，與過濾液體的初始生物負(fù)荷及過濾器的對數(shù)下降值LRV（LogReductionValue）有關(guān)。LRV系指規(guī)定條件下，被過濾液體過濾前的微生物數(shù)目與過濾后的微生物數(shù)目比的常用對數(shù)值。即：
LRV=lgN0-LgN
式中:N0為產(chǎn)品除菌前的微生物數(shù)目，N為產(chǎn)品除菌后的微生物數(shù)目。
LRV用于表示過濾器的過濾除菌效率，對孔徑為0.22μm的過濾器而言，要求每1cm2有效過濾面積的過濾除菌效率LRV值應(yīng)不小于7。因此過濾除菌時(shí)，被過濾產(chǎn)品總
的污染量應(yīng)控制在規(guī)定的限度內(nèi)。為保證過濾除菌效果，可使用兩個(gè)過濾器串連過濾，或在灌裝前用過濾器進(jìn)行再次過濾。
1.40.22μm除菌級(jí)過濾器的特殊要求
（1）過濾器濾膜和結(jié)構(gòu)材料，要求與制品藥液具有良好的相溶適應(yīng)性；
（2）過濾器能夠通過泡點(diǎn)試驗(yàn)證實(shí)其孔徑的大小和濾器的完整性
（FDASterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessingSeptember,2004）；
（3）濾材應(yīng)經(jīng)過恰當(dāng)而有效的細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)，即生物性質(zhì)應(yīng)確認(rèn)（微生物截留試驗(yàn)）:要求在實(shí)際藥液而非水的生產(chǎn)條件下，使用缺陷性假單胞菌（菌種ATCC19146，缺陷性假單胞菌的尺寸：0.68μm×0.31μm）驗(yàn)證對微生物截留性能（Brevundimonasdiminuta）；
（4）濾材應(yīng)能夠耐受121℃的蒸汽滅菌。
1.5藥液過濾器使用的基本要求
在過濾除菌中，一般無法對全過程中過濾器的關(guān)鍵參數(shù)（濾膜孔徑的大小及分布，濾膜的完整性及LRV）進(jìn)行監(jiān)控。因此，在每一次過濾除菌前后均應(yīng)作濾器的完整性試驗(yàn)，即氣泡點(diǎn)試驗(yàn)或壓力維持試驗(yàn)或氣體擴(kuò)散流量試驗(yàn)。確認(rèn)濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。一般情況下，除菌過濾器的使用時(shí)間不應(yīng)超過一個(gè)工作日。
2過濾工藝的控制要點(diǎn)
2.1過濾前藥液帶菌量測定
應(yīng)在除菌過濾前（灌裝前）對待過濾藥液的帶菌量進(jìn)行測定。配料或藥液的配制應(yīng)嚴(yán)加控制，以防止藥液在除菌過濾前可能出現(xiàn)的微生物污染程度的增加。因藥液內(nèi)毒素的增加與微生物污染的嚴(yán)重程度有關(guān)。
藥液通過預(yù)過濾后*過濾前對藥液進(jìn)行的生物負(fù)荷測試，對于確定該溶液在除菌過濾時(shí)的帶菌量是有用的，但它無法提供藥液中內(nèi)毒素的形成及其污染水同等信息情況。通常，可取0.1ml已經(jīng)過濾的溶液樣品，使用鱟試劑法（LAL）測定其內(nèi)毒素的數(shù)目，對預(yù)過濾前的溶液至少取100ml的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)（尤其是在有革蘭氏陰性菌存在時(shí)），從而對生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)。
2.2藥液細(xì)菌內(nèi)毒素控制
某些同時(shí)使用其它藥物的患者（如嬰兒），或注射劑體積或劑量特別大的患者，很輕易出現(xiàn)熱原反應(yīng)，通常，會(huì)比正常健康人按體重確定的熱原控制標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計(jì)的反應(yīng)嚴(yán)重得多。從這類臨床來考慮，要求適當(dāng)強(qiáng)化生產(chǎn)工藝過程的控制，以防止細(xì)菌內(nèi)毒素的產(chǎn)生。對此應(yīng)著重對藥品原輔材料、容器、密封件、貯存時(shí)限、生產(chǎn)設(shè)備的細(xì)菌內(nèi)毒素加以控制。
在過濾工藝中，過濾設(shè)備的清潔、干燥和貯存應(yīng)能有效地控制生物負(fù)荷（微生物污染水平）及細(xì)菌內(nèi)毒素的污染水平。過濾設(shè)備應(yīng)便于拆裝、清潔、消毒或滅菌。如沒有適當(dāng)?shù)目刂拼胧^濾設(shè)備的上游及下游均有可能被細(xì)菌內(nèi)毒素污染。
除菌過濾器及濕熱滅菌能往除細(xì)菌內(nèi)毒素。一般情況下，設(shè)備表面的細(xì)菌內(nèi)毒素可采用高溫法滅活，或通過清洗往除。某些在線清潔程序，在粗洗階段可用適當(dāng)純度的水和/或清潔劑進(jìn)行淋洗，此后，再用熱的注射用水作*淋洗。設(shè)備完成清潔后，一般應(yīng)作干燥處理，除非立即滅菌。
為有效控制生產(chǎn)過程中潛伏的細(xì)菌內(nèi)毒素污染，必須規(guī)定無菌工藝每一步操縱的控制時(shí)限。應(yīng)設(shè)定時(shí)限控制的步驟包括：藥液的配制至滅菌，除菌過濾，產(chǎn)品在生產(chǎn)線上
的暴露時(shí)間，已滅菌設(shè)備、容器和密封件存放的時(shí)間。不同生產(chǎn)階段的控制時(shí)限應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)來確定。在制訂時(shí)限標(biāo)準(zhǔn)（例如確定配制階段的控制時(shí)限）時(shí)，應(yīng)評(píng)估微生物污染總數(shù)及細(xì)菌內(nèi)毒素的污染水平。
對配制工序的藥液過濾操縱，應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品過濾過程耗用的總時(shí)間長度的上限（zui長時(shí)限），以防止微生物穿透除菌過濾器。采用時(shí)限控制還能夠防止過濾器上游微生物污染及細(xì)菌內(nèi)毒素污染的明顯增加。微生物和熱原污染水平的增加將會(huì)給下游帶來不利因素，因此，應(yīng)確定藥液澄清或往除粒子的zui長答應(yīng)時(shí)限并說明設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。
2.3過濾工序的質(zhì)量控制
主要的質(zhì)量控制措施為：藥液中活性成分的含量、藥液的pH、光彩、澄清度、原料稱量兩人互相復(fù)核、正確的記錄等。
3藥液過濾單元設(shè)置
藥液通過除菌過濾，能夠明顯地降低配料溶液中的雜質(zhì)和微生物的濃度，并且，可以維持生產(chǎn)流管道系統(tǒng)的無菌。
當(dāng)無菌生產(chǎn)過程中的液體產(chǎn)品經(jīng)過證實(shí)可以過濾除菌時(shí)，應(yīng)需要針對產(chǎn)品*的除菌過濾。應(yīng)證實(shí)除菌過濾和產(chǎn)品配方的兼容性，即應(yīng)可能過濾器濾材對藥液的相容性，并考慮其zui差的操縱條件影響。非*滅菌方法生產(chǎn)無菌藥品，使用的無菌生產(chǎn)在有邊過濾，邊灌裝的情況下，也需要采用兩個(gè)過濾器串聯(lián)使用的過濾方法，確保過濾過程中盡對不會(huì)因過濾器的濾膜損壞導(dǎo)致過濾失敗。
*滅菌的無菌產(chǎn)品也可能需要*的除菌過濾，在*滅菌之前，有充足的理由進(jìn)行有效的生物負(fù)載控制，產(chǎn)品需不需要除菌過濾，必須以產(chǎn)品和生產(chǎn)過程*的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來進(jìn)行有效的評(píng)估。
傳統(tǒng)上，除菌過濾工藝的實(shí)現(xiàn)是通過無菌壓縮空氣壓濾藥液，即將配料罐或藥液貯存容器中的原料液體利用壓縮空氣的壓力壓濾到藥液的接受容器中，在配料罐和無菌藥液受器之間安裝除菌過濾器。
在小規(guī)模的密封狀態(tài)進(jìn)行過濾下操縱時(shí)，可選擇使用密封的無壓容器和帶硅橡膠管得到蠕動(dòng)泵裝置壓濾藥液。在大規(guī)模生產(chǎn)條件下進(jìn)行過濾操縱時(shí)，可將容器和相連接的管道系統(tǒng)進(jìn)行清潔和滅菌。而較小規(guī)模操縱時(shí)，藥液容器和過濾組件都可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)娜斯で鍧嵑颓逑矗缓髮ζ溥M(jìn)行高壓滅菌和消毒，并在100級(jí)單向流潔凈空氣的保護(hù)下進(jìn)行無菌組裝。
除菌過濾用的濾膜是否完整，以及濾膜在容器之間的安裝可靠與否，應(yīng)通過過濾器的完整性實(shí)驗(yàn)方法的證實(shí)。完整性試驗(yàn)在過濾前進(jìn)行，也可以在滅菌前進(jìn)行，但過濾之后必須再次進(jìn)行過濾器的完整性試驗(yàn)，以確認(rèn)本批藥液的過濾過程的完整可靠的，半成品準(zhǔn)予放行。
過濾完整實(shí)驗(yàn)假如能夠在設(shè)備的原始位置進(jìn)行（即在線進(jìn)行）將更好。
4凍干藥液配制過濾系統(tǒng)設(shè)置的相關(guān)題目
4.1配制量的大小
大多數(shù)凍干粉針制劑的情況是量小品種多，在配制罐選型與配套時(shí)應(yīng)盡量考濾將配制罐的容量和結(jié)構(gòu)型式的適用范圍加大一些，同時(shí)也應(yīng)留意批號(hào)與配制系統(tǒng)的關(guān)系應(yīng)按照GMP相匹配。
4.2除菌過濾器的設(shè)置
大多數(shù)情況下，在稀配系統(tǒng)的末端，總是配置有含有孔徑為0.22μm的薄膜過濾器，作為除菌工藝設(shè)備。工藝中會(huì)出現(xiàn)兩種情況：一種是配制工藝為滿足生產(chǎn)線的連續(xù)、大規(guī)模生產(chǎn)。即藥液一邊過濾，一邊灌裝；另一種為中、小規(guī)模，間隙式過濾灌裝，即藥液全部過濾完畢后再灌裝。
（1）藥液邊過濾，邊灌裝。在這種情況下，由于不可能對過濾過程中含量過濾器濾
膜，隨時(shí)進(jìn)行在線的完整性驗(yàn)證，以確認(rèn)濾膜使用過程中沒有被損壞。為確保濾液的可靠性，此時(shí)需在系統(tǒng)中采用兩個(gè)0.22μm過濾器串聯(lián)使用。只要兩個(gè)除菌過濾器在使用以前均通過完整性測試合格，則在過濾灌裝過程中，兩個(gè)過濾器同時(shí)損壞的可能性幾乎沒有。因此，可以極大地保證*濾液的無菌性。
（2）藥液全部過濾完畢后再灌裝。由于可以在藥液全部過濾完畢后，對使用后的0.22μm除菌過濾器再次進(jìn)行完整性確認(rèn)，合格后藥液才灌裝。因此，系統(tǒng)可以只設(shè)置一個(gè)0.22μm除菌過濾器。
4.3藥液配制后輸送方式的選擇
配料后藥液一般采取用二種方式進(jìn)行輸送：一種采用泵（衛(wèi)生級(jí)）輸送；另一種是采用潔凈壓縮空氣或潔凈惰性氣體壓料輸送。通常，水溶性物料可采用壓縮空氣輸送，若為含有有機(jī)溶媒的藥液或?yàn)檩p易氧化的藥液，則應(yīng)采用惰性氣體進(jìn)行壓料輸送。
4.4配料步驟
某個(gè)抗生素凍干藥品批配料的配料程序如下：經(jīng)過孔徑為10μm的鈦棒脫炭過濾，再經(jīng)過孔徑為0.45μm聚砜過濾器過濾轉(zhuǎn)至稀配罐，加全量注射用水致處方規(guī)定的容量（定容），然后攪拌20min。經(jīng)2只串聯(lián)的孔徑為0.22μm聚砜過濾器過濾，從第二級(jí)過濾器取樣口取樣，測含量、pH、光彩、澄明度等。合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾至灌裝間，含量應(yīng)在內(nèi)控范圍內(nèi)（pH4.5~5.5）。
要求灌裝過程中，所配制溶液應(yīng)在8hr內(nèi)灌裝完畢。在藥液灌裝全過程中，應(yīng)嚴(yán)格控制液體的裝量。
4.5藥液的輸送
藥物配料后料液通常采取用二種方式進(jìn)行輸送：一種是采用不銹鋼泵輸送；另一種是采用潔凈壓縮空氣或潔凈惰性氣體壓料輸送。一般情況下，水溶性物料可采用壓縮空氣。若有溶媒的料液或怕氧化的料液，則宜采用惰性氣體進(jìn)行壓料輸送。配料后的藥液應(yīng)以無菌、無熱原的狀態(tài)進(jìn)進(jìn)灌裝工序，灌裝到玻璃瓶或托盤中。因此，配制系統(tǒng)中應(yīng)設(shè)置過濾裝置。通常，藥液在除炭過濾后在輸送系統(tǒng)中再經(jīng)過二級(jí)無菌過濾，前級(jí)選用0.45μm孔徑濾芯，后級(jí)選用0.22μm孔徑濾芯。過濾器的外殼及管件材質(zhì)應(yīng)為316L，密封墊圈（片）為醫(yī)藥級(jí)PTFE。過濾器的流通量根據(jù)每批物料而定。二級(jí)過濾器在使用前應(yīng)進(jìn)行氣泡點(diǎn)檢測，每一級(jí)均要安裝衛(wèi)生型隔膜式壓力表、取樣閥和放流閥。
配料后的藥液應(yīng)以潔凈流體輸送條件來處理，整個(gè)系統(tǒng)也要依據(jù)GMP要求進(jìn)行清洗和滅菌，配料輸送系統(tǒng)應(yīng)具有在線清洗CIP和在線滅菌SIP的處理功能。處理范圍應(yīng)涉及整個(gè)配料系統(tǒng)（包括：罐、體、過濾器、衛(wèi)生級(jí)管道、管接件及閥門）。
